Какие методы испытаний рекомендуются для валидации качества смешивания в контроле качества?
Надёжная валидация качества смешивания всегда сочетает три элемента: репрезентативный и документированный отбор проб, подходящую для продукта количественную аналитику и статистическую обработку. Центральным показателем обычно является коэффициент вариации (CoV) или относительное стандартное отклонение (RSD). Дополнительно целесообразны такие методы, как трассерная аналитика, ВЭЖХ, ГХ, ИСП-ОЭС, NIR, Raman, анализ изображений, анализ размера частиц или реологические измерения — в зависимости от продукта, критического компонента и вида процесса.
Отбор проб как основа
Даже наилучший аналитический метод не даёт надёжного результата, если отбор проб нерепрезентативен. Поэтому для смесителей периодического действия пробы следует отбирать из разных пространственных областей, а также дополнительно на протяжении всей выгрузки. Критичными областями являются, например, пристенные и придонные зоны, центр смесительной камеры, зона выгрузки, а также у некоторых конструкций возможные углы или зоны слабого обтекания. У непрерывных смесителей пробы отбирают разнесённо во времени в течение достаточно продолжительного периода производства, чтобы стали видны колебания дозирования и времени пребывания.
В качестве практического минимума часто принимают десять отдельных проб на партию или момент измерения. В регулируемых или особо критичных применениях может потребоваться заметно больше проб. FDA рекомендует для оценки смешивания стратифицированный отбор проб из разных положений смесителя и ожидает, что все повторы будут проанализированы, чтобы можно было статистически оценить как различия между положениями, так и разброс внутри одного положения. Для конвективных смесителей в фармацевтических рекомендациях обсуждается до 20 пространственно распределённых точек отбора, поскольку особенно необходимо учитывать углы и зону выгрузки.
Объём пробы и устройство отбора проб должны соответствовать размеру частиц, концентрации критического компонента и последующей единице дозирования или упаковки. Слишком маленькая проба может создавать высокий случайный разброс из-за слишком малого числа содержащихся частиц. Слишком большая проба, напротив, может маскировать локальные различия концентрации. Сам отбор проб также способен расслаивать смесь; поэтому зонд, скорость отбора, ёмкость для пробы, транспортировку и подготовку необходимо квалифицировать. Дисперсию метода следует определять отдельно от фактической дисперсии процесса.
Статистическая оценка
Наиболее часто используемым показателем является CoV или RSD:
CoV=RSD=sxˉ×100%
При этом s — стандартное отклонение измеренных концентраций, а xˉ — их среднее значение. Низкое значение указывает на малый относительный разброс исследуемого целевого компонента. Во многих технических приложениях смешивания значения ниже примерно 5 процентов служат указанием на очень хорошую однородность, тогда как значения примерно до 10 процентов часто ещё могут быть приемлемыми. Для пищевых продуктов и кормов часто работают с десятью пробами и CoV ниже 10 процентов для подходящего маркера. Однако эти значения не являются универсальным предписанием: для витаминов, аллергенов, высококонцентрированных действующих веществ, красителей или других критичных малых компонентов могут потребоваться более строгие, специфичные для продукта критерии.
Помимо CoV следует учитывать среднее значение относительно заданного, отдельные значения, минимум и максимум, размах, доверительные интервалы, а также пространственное и временное распределение. Низкий CoV может, например, встречаться при систематической недодозировке, если все пробы равномерны, но концентрация во всех слишком низкая. Аналогично отдельные критичные выбросы могут маскироваться хорошим общим показателем. Индексы смешивания, такие как индекс Лейси, теоретически могут описывать состояние смеси между исходным расслоенным состоянием и случайной смесью, но в промышленном контроле качества обычно служат дополнением, а не заменой специфичных для продукта спецификаций и анализа CoV.
Аналитические методы
Трассерные методы являются хорошей отправной точкой для многих твёрдых смесей. При этом применяется аналитически хорошо определяемый маркерный компонент, например соль или хлорид, минеральное вещество, краситель, магнитные частицы или другой совместимый с рецептурой трассер. Концентрацию затем определяют в отдельных пробах. Маркер должен максимально хорошо отражать поведение смешивания наиболее критичного компонента. Например, крупнозернистый, хорошо текучий солевой маркер лишь ограниченно подходит, если реальный критичный компонент представляет собой тонкий когезивный порошок.
Для прямого определения целевых компонентов подходят химико-аналитические методы. ВЭЖХ или ГХ применяются, когда органические действующие, ароматические или вспомогательные вещества необходимо определить селективно и количественно. ИСП-ОЭС, ИСП-МС или ААС подходят для элементов и минеральных наполнителей. Титрование можно применять для реактивных или ионных компонентов. Для влажности распространены титрование по Карлу Фишеру, галогенное определение влаги или гравиметрические методы сушки. Эти методы обычно высокоселективны и точны, однако часто выполняются офлайн и предъявляют высокие требования к отбору проб, пробоподготовке и организации лаборатории.
Спектроскопия NIR является подходящим методом для многих порошков, гранулятов, влажных смесей и паст для быстрого ат-лайн-, онлайн- или инлайн-контроля. При подходящей калибровке она способна фиксировать концентрации критичных компонентов, влажность и временной ход гомогенизации. NIR считается мощным инструментом для оценки однородности смеси в реальном времени и способна выявлять также неоднородные партии. Рамановская спектроскопия также подходит, если компоненты обладают достаточными рамановскими сигнатурами. Оба метода требуют хемометрической модели, валидированной по референсной аналитике, например на основе регрессии частичных наименьших квадратов или анализа главных компонент. Они особенно подходят для определения конечной точки смешивания и выявления отклонений партий, но не заменяют без дополнительных мер квалифицированный референсный отбор проб.
Методы анализа изображений подходят для смесей с оптически различимыми компонентами. Камерные системы способны фиксировать распределение цвета, видимые агломераты, число частиц, покрытие поверхности или расслоение слоёв. Они полезны для смесей специй, зерновых продуктов, гранулятов, порошков с красителями, а также паст и покрытий. Их информативность ограничена видимой поверхностью или определённой оптической зоной измерения; для полной объёмной оценки отбор проб и анализ изображений необходимо соответствующим образом планировать.
Анализы размера частиц методом просеивания, лазерной дифракции или динамического анализа изображений особенно важны, если предполагается расслоение по размеру, форме или доле разрушения. Они не показывают напрямую химическую однородность, но могут подтвердить, изменилась ли структура частиц в результате смешивания или проявляются ли разные фракции в выгрузке в разное время. Для жидких, пастообразных и многофазных систем анализ концентрации дополняют измерения вязкости, предела текучести, электропроводности, плотности, мутности или pH. Они полезны как косвенные индикаторы однородности, но сами по себе не обязательно доказывают распределение конкретного критичного компонента.
Стратегия валидации
Надёжная валидация начинается с исследования кинетики смешивания. При этом одна и та же рецептура исследуется при нескольких временах смешивания, например после короткого, среднего и длительного времени. Для каждого времени отбираются, анализируются и статистически обрабатываются пространственно и по времени распределённые пробы. Отсюда можно определить, когда впервые достигается целевая однородность и возникает ли при более длительном смешивании расслоение, повреждение частиц или нежелательный нагрев. Результатом должно быть окно процесса, а не только единственное заданное значение времени смешивания.
На следующем шаге проверяется устойчивость к реалистичным колебаниям: размеру партии, степени наполнения, партии сырья, влажности, распределению частиц по размерам, порядку дозирования, частоте вращения, добавлению жидкости и условиям выгрузки. Подход планирования эксперимента (Design of Experiments) может помочь выявить критические параметры процесса и их взаимодействия. Особенно важна проверка выгрузки. Смесь может быть однородной в смесителе, но вновь расслаиваться при опорожнении, на участках падения, в транспортных системах или в упаковке. Поэтому следует исследовать как минимум пробы в начале, середине и конце выгрузки.
Проверка, контроль и документирование качества смешивания
Смесители amixon® благодаря многочисленным документированным испытаниям качества смешивания с очень хорошими результатами считаются принципиально валидированными по смесительной производительности. Проверенные принципы смешивания, прежде всего трёхмерное принудительное перемешивание SinConvex®, рассчитаны на создание технически идеальной случайной смеси. Поэтому для многих стандартных задач можно отказаться от обширных предварительных испытаний принципиальной способности к смешиванию. Тем не менее дополнительные испытания смешивания целесообразны, а в определённых случаях необходимы: например, при новых или особо критичных рецептурах, при очень низких долях дозирования, при сильных различиях размера частиц или насыпной плотности, при когезивных или чувствительных к влаге порошках, а также тогда, когда требуется с высокой надёжностью определить минимально возможное время смешивания. Цель состоит не в повторном доказательстве принципиальной способности аппарата к смешиванию, а в установлении кратчайшего надёжного окна процесса для конкретной рецептуры.
Надёжная оценка качества смешивания начинается с репрезентативного отбора проб. Такие показатели, как коэффициент вариации (CoV) и относительное стандартное отклонение (RSD), информативны лишь тогда, когда пробы отражают всю партию. CoV и RSD рассчитываются идентично: CoV=RSD=(s/xˉ)×100%, где s — стандартное отклонение, а xˉ — среднее значение измеренного целевого компонента. Низкие значения указывают на малый разброс и, следовательно, на равномерное распределение исследуемого компонента. Допустимые значения определяются применительно к конкретному продукту. В качестве технического ориентира значения CoV или RSD примерно до 5 процентов часто говорят об очень хорошей однородности; значения примерно до 10 процентов во многих применениях ещё могут быть приемлемыми. Однако решающими остаются рецептура, аналитический метод, доля дозирования, число частиц на пробу и соответствующая спецификация качества или заказчика.
В испытательном центре amixon® план отбора проб разрабатывается совместно с эксплуатирующей организацией. Отбор проб проводится стратифицированно, то есть по разным положениям в смесительной камере и по временному ходу выгрузки. Именно выгрузка имеет решающее значение: смесь может быть однородной в смесителе и затем вновь расслаиваться на участках падения, в транспортных трубопроводах, из-за вибраций или при фасовке. Поэтому пробы следует исследовать не только в смесителе, но и в начале, середине и конце выгрузки. Как правило, используется минимум десять отдельных проб на партию или момент измерения. Для сложных или регулируемых применений может потребоваться большее число проб. Стратифицированный отбор проб из нескольких областей и фаз процесса является устоявшимся принципом исследования однородности.
У смесителей периодического действия органы выгрузки без застойных зон и хорошая доступность через большие смотровые двери CleverCut® поддерживают отбор проб в установленных местах и в установленное время. Помимо пространственного распределения проб необходимо согласовывать объём пробы, устройство отбора, размер частиц, долю дозирования и аналитику. Слишком маленькая проба может создавать высокий случайный разброс; слишком большая проба может маскировать локальные неоднородности. Дисперсию отбора проб и лабораторной аналитики также необходимо оценивать отдельно от фактической дисперсии процесса, чтобы аналитическая неопределённость ошибочно не интерпретировалась как ошибка смешивания.
В начале длинных технологических маршрутов особенно полезным может быть силосный смеситель amixon® Gyraton® GM. Крупные партии гомогенизируются рано и воспроизводимо, прежде чем пройти дальнейшие этапы транспортировки, хранения, дозирования, кондиционирования или фасовки. Это создаёт определённую, стабильную исходную базу для последующих процессов. В результате затраты на сопровождающие отдельные анализы и постоянную тонкую настройку в дальнейшей технологической цепочке могут заметно снизиться, поскольку колебания не приходится выявлять и компенсировать лишь на более поздних этапах производства. Gyraton® GM подходит для крупных партий примерно от 10 до 100 м³ и может эксплуатироваться при низкой механической нагрузке. Фактическая пригодность, время смешивания и однородность определяются испытанием применительно к продукту, размеру партии и последующему технологическому маршруту.
Выбор аналитики зависит от наиболее критичного компонента рецептуры. Трассерные методы являются практичным решением для многих порошковых смесей. В качестве маркера могут служить, например, соль, минеральное вещество, краситель или другой селективно определяемый, совместимый с рецептурой компонент. Для органических действующих, ароматических или вспомогательных веществ можно применять ВЭЖХ или ГХ. ИСП-ОЭС, ИСП-МС или ААС подходят для минеральных и металлических компонентов. Распределение влажности можно оценивать в зависимости от применения методом титрования по Карлу Фишеру, галогенным определением влаги или гравиметрическими методами сушки. При оптически различимых смесях анализ изображений может давать дополнительную информацию о цветовой картине, расслоении, распределении частиц или агломератах.
Для прямого контроля процесса могут применяться NIR- или рамановская спектроскопия. NIR подходит для многих порошков, гранулятов, влажных смесей и паст, если критичные компоненты или влажность можно зафиксировать спектрально. Raman может быть выгоден, если отдельные компоненты обладают характерными рамановскими сигналами. Оба метода способны отслеживать ход смешивания в реальном времени и помогают распознать конечную точку смешивания. Предпосылкой является хемометрическая модель, откалиброванная и валидированная по репрезентативной референсной аналитике. NIR применяется как мощный метод для оценки однородности смеси в реальном времени.
Для ведения процесса особенно важно соблюдение валидированных параметров. Время смешивания, частота вращения или окружная скорость, степень наполнения, порядок подачи сырья, количества дозирования, время дозирования, добавление жидкости и при необходимости температурные профили сохраняются в ПЛК. Наиболее эффективным текущим контролем однажды установленной рецептуры является контроль этих критических параметров процесса. Отклонения от заданного времени, заданной частоты вращения или других предельных значений могут распознаваться немедленно, с сигнализацией и документированием. Однако контроль ПЛК не заменяет аналитическое подтверждение при новых, изменённых или особо критичных рецептурах.
Программы смешивания могут быть встроены в ERP-систему или систему управления производством (MES) эксплуатирующей организации. С помощью учёта по штрихкоду или RFID можно прослеживаемо связать рецептуру, партию сырья, идентичность контейнера, параметры смешивания, вмешательства оператора, статус очистки и выпуск партии. Это поддерживает прослеживаемость, управление отклонениями и валидацию. В проектах, ориентированных на GMP, amixon® может оказывать участие по запросу в DQ, IQ и OQ; документация и автоматизация могут быть согласованы применительно к проекту с EU-GMP и FDA 21 CFR Part 11.
Тревожные сигналы необходимо всегда исследовать. К ним относятся колеблющиеся результаты анализа, заметные различия между пробами выгрузки, видимое расслоение, неравномерная влажность, отклонения партий, неожиданные значения крутящего момента или потребляемой мощности, изменённая насыпная плотность или нестабильность в последующих процессах дозирования и фасовки. Причинами могут быть неподходящее время смешивания, колеблющееся сырьё, ошибка дозирования, расслоение после смесителя, неподходящая степень наполнения или нерепрезентативный отбор проб. Испытания с оригинальным продуктом помогают целенаправленно разграничить эти причины и адаптировать окно процесса.
Бережный к продукту расчёт смесителей amixon® поддерживает воспроизводимость. Окружная скорость инструмента в зависимости от конструкции и задачи смешивания настраивается в диапазоне примерно от 0,8 до 3,5 м/с. Принудительное перемешивание SinConvex® направляет продукт вверх в пристенной области и вниз в центре под действием силы тяжести. Таким образом, смесительный эффект создаётся контролируемой циркуляцией, а не выраженными зонами броска, удара или раздавливания. Благодаря этому чувствительные частицы, покрытия и агломераты могут сохраняться при ограниченном вводе тепла. Если требуется целенаправленная дезагломерация, режущие роторы можно подключать локально и только на определённой фазе процесса.
Сваренные без щелей и отшлифованные смесительные камеры, мешалки только с верхней опорой без нижнего вывода вала в зоне продукта, большие смотровые двери CleverCut® с уплотнениями OmgaSeal®, арматура выгрузки без застойных зон и встроенные моющие копья поддерживают очистку, доступность и смену продукта. Благодаря этому сухая и мокрая очистка могут быть рассчитаны и валидированы применительно к конкретному продукту. В зависимости от проекта возможно исполнение по EHEDG, а также с учётом гигиенических требований FDA и стандартов 3-A Sanitary Standards.