Quali metodi di collaudo si raccomandano per convalidare la qualità di miscelazione nel controllo qualità?
Una convalida solida della qualità di miscelazione combina sempre tre elementi: un campionamento rappresentativo e documentato, un'analitica quantitativa idonea al prodotto, nonché una valutazione statistica. Il parametro centrale è di norma il coefficiente di variazione, CoV, ovvero la deviazione standard relativa, RSD. A completamento sono utili metodi come l'analitica con traccianti, HPLC, GC, ICP-OES, NIR, Raman, analisi d'immagine, analisi granulometrica o misure reologiche, a seconda di prodotto, componente critico e tipo di processo.
Il campionamento come base
Il metodo analiticamente migliore non può fornire un'indicazione affidabile se il campionamento non è rappresentativo. Per i miscelatori discontinui, i campioni dovrebbero quindi essere prelevati da diverse zone spaziali e inoltre lungo l'intero andamento dello scarico. Zone critiche sono ad esempio le zone di parete e di fondo, il centro della camera di miscelazione, la zona di scarico nonché, in determinate forme costruttive, possibili angoli o zone a basso attraversamento. Nei miscelatori continui, i campioni vengono prelevati scaglionati nel tempo su un periodo di produzione sufficientemente lungo, affinché le oscillazioni di dosaggio e di tempo di permanenza diventino visibili.
Come dimensione minima pratica si considerano spesso dieci campioni singoli per charge o momento di misura. Nelle applicazioni regolamentate o particolarmente critiche possono essere necessari molti più campioni. La FDA raccomanda, per la valutazione della miscela, un campionamento stratificato da posizioni diverse del miscelatore e si aspetta che tutte le repliche vengano valutate, in modo da poter valutare statisticamente sia le differenze tra le posizioni sia la dispersione all'interno di una posizione. Per i miscelatori convettivi, nelle raccomandazioni farmaceutiche si discutono fino a 20 punti di prelievo distribuiti nello spazio, perché occorre considerare in particolare gli angoli e la zona di scarico.
Quantità di campione e dispositivo di campionamento devono essere adeguati alla dimensione delle particelle, alla concentrazione del componente critico e alla successiva unità di dosaggio o confezionamento. Un campione troppo piccolo può generare un'elevata dispersione casuale a causa di un numero troppo basso di particelle contenute. Un campione troppo grande, invece, può nascondere differenze di concentrazione locali. Anche il campionamento stesso può segregare la miscela; sonda, velocità di prelievo, contenitore per campioni, trasporto e preparazione devono quindi essere qualificati. La varianza del metodo dovrebbe essere determinata separatamente dalla varianza di processo effettiva.
Valutazione statistica
Il parametro più utilizzato è il CoV ovvero l'RSD:
CoV=RSD=s/x̄×100%
Dove s è la deviazione standard delle concentrazioni misurate e x̄ il loro valore medio. Un valore basso indica una bassa dispersione relativa del componente obiettivo esaminato. In molte applicazioni tecniche di miscelazione, valori inferiori a circa il 5 per cento servono come indizio di un'omogeneità molto buona, mentre valori fino a circa il 10 per cento possono spesso essere ancora accettabili. Per le miscele alimentari e mangimistiche si lavora spesso con dieci campioni e un CoV inferiore al 10 per cento per un marcatore idoneo. Questi valori, tuttavia, non sono una prescrizione universale: per vitamine, allergeni, principi attivi altamente concentrati, coloranti o altri componenti minori critici possono essere necessari criteri più severi e specifici del prodotto.
Oltre al CoV dovrebbero essere considerati il valore medio rispetto al valore nominale, i singoli valori, minimo e massimo, l'intervallo, gli intervalli di confidenza nonché la distribuzione spaziale e temporale. Un CoV basso può ad esempio comparire nonostante un sottodosaggio sistematico, se tutti i campioni sono sì uniformi ma concentrati troppo poco. Allo stesso modo, singoli valori anomali critici possono essere nascosti da un buon valore complessivo. Indici di miscelazione come l'indice di Lacey possono descrivere teoricamente lo stato di miscelazione tra stato iniziale segregato e miscela casuale, ma nel controllo qualità industriale sono di norma un'integrazione, non un sostituto delle specifiche specifiche del prodotto e della valutazione del CoV.
Metodi analitici
I metodi con traccianti sono un buon punto di partenza per molte miscele di solidi. In questo caso si impiega un componente marcatore analiticamente ben rilevabile, ad esempio sale ovvero cloruro, un minerale, un colorante, particelle magnetiche o un altro tracciante compatibile con la ricetta. La concentrazione viene poi determinata nei singoli campioni. Il marcatore deve rappresentare nel modo migliore possibile il comportamento di miscelazione del componente più critico. Un marcatore di sale a grana grossa e ben scorrevole, ad esempio, è idoneo solo in misura limitata se il componente reale critico è una polvere fine e coesiva.
Per la determinazione diretta dei componenti obiettivo si prestano i metodi chimico-analitici. HPLC o GC vengono impiegati quando principi attivi, aromi o additivi organici devono essere determinati in modo selettivo e quantitativo. ICP-OES, ICP-MS o AAS sono idonei per elementi e additivi minerali. Le titolazioni possono essere utilizzate per componenti reattivi o ionici. Per l'umidità sono comuni la titolazione Karl-Fischer, la determinazione dell'umidità con alogeno o i metodi gravimetrici di essiccazione. Questi metodi sono di norma molto selettivi e precisi, ma avvengono spesso off-line e pongono elevate esigenze di campionamento, preparazione del campione e organizzazione di laboratorio.
La spettroscopia NIR è, per molte polveri, granulati, miscele umide e paste, un metodo idoneo per un monitoraggio rapido at-line, online o inline. Con una calibrazione idonea può rilevare le concentrazioni dei componenti critici, l'umidità e l'andamento temporale dell'omogeneizzazione. La NIR è considerata uno strumento efficace per la valutazione in tempo reale dell'omogeneità di miscelazione e può riconoscere anche charge disomogenee. Anche la spettroscopia Raman è idonea quando i componenti possiedono segnature Raman sufficienti. Entrambi i metodi richiedono un modello chemiometrico convalidato rispetto a un'analitica di riferimento, ad esempio basato su regressione Partial Least Squares o analisi delle componenti principali. Sono particolarmente adatti per definire un punto finale di miscelazione e per riconoscere deviazioni di charge, ma non sostituiscono senza ulteriori verifiche un campionamento di riferimento qualificato.
I metodi di analisi d'immagine sono idonei per miscele con componenti otticamente distinguibili. I sistemi a telecamera possono rilevare distribuzione del colore, agglomerati visibili, numero di particelle, copertura superficiale o formazione di strati. Sono utili per miscele di spezie, cereali, granulati, polveri con coloranti nonché paste e coating. La loro significatività è limitata alla superficie visibile o a una zona di misura ottica definita; per una valutazione completa del volume, campionamento e valutazione delle immagini devono essere pianificati di conseguenza.
Le analisi granulometriche tramite vagliatura, diffrazione laser o analisi d'immagine dinamica sono particolarmente importanti quando si sospetta una segregazione per dimensione, forma o quota di rottura. Non mostrano direttamente l'omogeneità chimica, ma possono dimostrare se la struttura delle particelle si è modificata a causa della miscelazione o se frazioni diverse compaiono in momenti diversi allo scarico. Nei sistemi liquidi, pastosi e multifase, le misure di viscosità, limite di scorrimento, conducibilità, densità, torbidità o pH completano l'analisi di concentrazione. Sono utili come indicatori indiretti di omogeneità, ma da soli non dimostrano necessariamente la distribuzione di un componente critico specifico.
Strategia di convalida
Una convalida robusta inizia con uno studio di cinetica di miscelazione. In questo caso la stessa ricetta viene esaminata a più tempi di miscelazione, ad esempio dopo un tempo breve, medio e lungo. Per ogni tempo vengono prelevati campioni distribuiti nello spazio e nel tempo, analizzati e valutati statisticamente. Da ciò si può determinare quando l'omogeneità obiettivo viene raggiunta per la prima volta e se, con una miscelazione più lunga, si verifica segregazione, danneggiamento delle particelle o riscaldamento indesiderato. Il risultato dovrebbe essere una finestra di processo, non solo un singolo valore nominale per il tempo di miscelazione.
Nella fase successiva si verifica la robustezza rispetto a oscillazioni realistiche: dimensione della charge, grado di riempimento, charge di materia prima, umidità, distribuzione granulometrica, ordine di dosaggio, numero di giri, aggiunta di liquido e condizioni di scarico. Un approccio design of experiments può aiutare a identificare i parametri di processo critici e le loro interazioni. Particolarmente importante è la verifica dello scarico. Una miscela può essere omogenea nel miscelatore, ma segregarsi nuovamente durante lo svuotamento, lungo i tratti di caduta, nei sistemi di trasporto o nel confezionamento. Per questo dovrebbero essere esaminati almeno campioni all'inizio, a metà e alla fine dello scarico.
Verificare, monitorare e documentare la qualità di miscelazione
I miscelatori amixon® sono considerati, grazie a numerosi test documentati sulla qualità di miscelazione con risultati molto buoni, fondamentalmente validati nella prestazione di miscelazione. I principi di miscelazione consolidati, in particolare il rimescolamento forzato tridimensionale SinConvex®, sono concepiti per generare una miscela casuale tecnicamente ideale. Per molti compiti standard si può quindi rinunciare a ampie prove preliminari sulla miscelabilità di base. Prove di miscelazione aggiuntive restano tuttavia sensate e in determinati casi necessarie: ad esempio per ricette nuove o particolarmente critiche, con quote di dosaggio molto basse, con forti differenze di dimensione delle particelle o densità apparente, con polveri coesive o sensibili all'umidità, nonché quando il tempo di miscelazione minimo possibile deve essere determinato con elevata sicurezza. L'obiettivo non è dimostrare nuovamente la capacità di miscelazione di base dell'apparecchio, ma stabilire la finestra di processo robusta più breve per la ricetta concreta.
Una valutazione solida della qualità di miscelazione inizia con un campionamento rappresentativo. Parametri come coefficiente di variazione, CoV, e deviazione standard relativa, RSD, sono significativi solo se i campioni rappresentano l'intera charge. CoV e RSD vengono calcolati in modo identico: CoV=RSD=(s/x̄)×100%, dove s è la deviazione standard e x̄ il valore medio del componente obiettivo misurato. Valori bassi indicano una dispersione ridotta e quindi una distribuzione uniforme del componente esaminato. I valori ammissibili vengono definiti in modo specifico per il prodotto. Come orientamento tecnico, valori CoV o RSD fino a circa il 5 per cento indicano spesso un'omogeneità molto buona; valori fino a circa il 10 per cento possono essere ancora accettabili in molte applicazioni. Restano tuttavia determinanti ricetta, metodo analitico, quota di dosaggio, numero di particelle per campione e la rispettiva specifica di qualità o del cliente.
Nel centro prove amixon®, il piano di campionamento viene sviluppato insieme al gestore dell'impianto. Il campionamento avviene in modo stratificato, ossia in diverse posizioni nella camera di miscelazione e lungo l'andamento temporale dello scarico. Proprio lo scarico è decisivo: una miscela può essere omogenea nel miscelatore e segregarsi nuovamente lungo i tratti di caduta, nelle tubazioni di trasporto, a causa di vibrazioni o durante il riempimento. Per questo i campioni dovrebbero essere esaminati non solo nel miscelatore, ma anche all'inizio, a metà e alla fine dello scarico. Tipicamente vengono utilizzati almeno dieci campioni singoli per charge o momento di misura. Per applicazioni complesse o regolamentate può essere necessario un numero maggiore di campioni. Un campionamento stratificato da più zone e fasi di processo è un principio consolidato per l'esame dell'omogeneità.
Nei miscelatori discontinui, gli organi di scarico a basso spazio morto e la buona accessibilità tramite ampi sportelli di ispezione CleverCut® favoriscono il prelievo in luoghi e momenti definiti. Oltre alla distribuzione spaziale dei campioni, quantità di campione, dispositivo di campionamento, dimensione delle particelle, quota di dosaggio e analitica devono essere armonizzati tra loro. Un campione troppo piccolo può generare un'elevata dispersione casuale; un campione troppo grande può nascondere disomogeneità locali. Anche la varianza del campionamento e dell'analitica di laboratorio deve essere valutata separatamente dalla varianza di processo effettiva, affinché un'incertezza analitica non venga erroneamente interpretata come errore di miscelazione.
All'inizio di lunghi percorsi di processo, il miscelatore-silo Gyraton® GM amixon® può essere particolarmente utile. Le grandi charge vengono omogeneizzate precocemente e in modo riproducibile, prima di attraversare ulteriori fasi di trasporto, stoccaggio, dosaggio, condizionamento o riempimento. Ciò crea una base di partenza definita e stabile per i processi a valle. Di conseguenza, l'onere per le analisi individuali di accompagnamento e le regolazioni fini permanenti nella successiva catena di processo può ridursi notevolmente, poiché le oscillazioni non devono essere riconosciute e compensate solo nelle fasi di produzione successive. Il Gyraton® GM è adatto per grandi charge da circa 10 a 100 m³ e può funzionare con una bassa sollecitazione meccanica. L'idoneità effettiva, il tempo di miscelazione e l'omogeneità vengono stabiliti nella prova per prodotto, dimensione della charge e percorso di processo a valle.
La scelta dell'analitica dipende dal componente di ricetta più critico. I metodi con traccianti sono una soluzione pragmatica per molte miscele di polveri. Come marcatore possono servire, ad esempio, sale, un minerale, un colorante o un altro componente rilevabile in modo selettivo e compatibile con la ricetta. Per principi attivi, aromi o additivi organici possono essere impiegati HPLC o GC. ICP-OES, ICP-MS o AAS sono idonei per componenti minerali e metallici. Le distribuzioni di umidità possono essere valutate, a seconda dell'applicazione, con titolazione Karl-Fischer, determinazione dell'umidità con alogeno o metodi gravimetrici di essiccazione. Nelle miscele otticamente distinguibili, l'analisi d'immagine può fornire informazioni aggiuntive su immagine cromatica, formazione di strati, distribuzione delle particelle o agglomerati.
Per il monitoraggio diretto del processo si possono impiegare la spettroscopia NIR o Raman. La NIR è idonea per molte polveri, granulati, miscele umide e paste, quando i componenti critici o l'umidità sono rilevabili spettralmente. La Raman può essere vantaggiosa quando singoli componenti possiedono segnali Raman caratteristici. Entrambi i metodi possono seguire in tempo reale l'avanzamento della miscelazione e aiutare a riconoscere il punto finale di miscelazione. Il presupposto è un modello chemiometrico calibrato e convalidato rispetto a un'analitica di riferimento rappresentativa. La NIR viene impiegata come metodo efficace per la valutazione in tempo reale dell'omogeneità di miscelazione.
Per la conduzione del processo è particolarmente importante il rispetto dei parametri convalidati. Tempo di miscelazione, numero di giri ovvero velocità periferica, grado di riempimento, ordine delle materie prime, quantità di dosaggio, tempi di dosaggio, aggiunta di liquido ed eventuali profili di temperatura vengono memorizzati nel PLC. Il monitoraggio più efficace, a fronte di una ricetta già definita, è il controllo di questi parametri di processo critici. Le deviazioni dal tempo nominale, dal numero di giri nominale o da altri limiti possono essere riconosciute, segnalate con allarme e documentate immediatamente. Il monitoraggio tramite PLC non sostituisce tuttavia la prova analitica per ricette nuove, modificate o particolarmente critiche.
I programmi di miscelazione possono essere integrati nel sistema ERP o Manufacturing Execution del gestore. Con la rilevazione tramite codice a barre o RFID, ricetta, charge della materia prima, identità del container, parametri di miscelazione, interventi dell'operatore, stato di pulizia e rilascio della charge possono essere collegati in modo tracciabile. Ciò supporta rintracciabilità, gestione delle deviazioni e convalida. Nei progetti orientati al GMP, amixon® può fornire supporto per DQ, IQ e OQ; documentazione e automazione possono essere allineate, in base al progetto, a EU-GMP e FDA 21 CFR Part 11.
I segnali di allarme devono essere sempre esaminati. Vi rientrano valori analitici oscillanti, differenze evidenti tra i campioni di scarico, segregazione visibile, umidità irregolare, deviazioni di charge, assorbimenti di coppia o potenza inattesi, densità apparente modificata o instabilità nei processi di dosaggio e riempimento a valle. Le cause possono essere un tempo di miscelazione inadeguato, materie prime oscillanti, un errore di dosaggio, una segregazione dopo il miscelatore, un grado di riempimento non idoneo o un campionamento non rappresentativo. Le prove con il prodotto originale aiutano a distinguere in modo mirato queste cause e ad adattare la finestra di processo.
Il dimensionamento delicato sul prodotto dei miscelatori amixon® supporta la riproducibilità. La velocità periferica dell'utensile è impostabile, a seconda della forma costruttiva e del compito di miscelazione, in un intervallo di circa 0,8-3,5 m/s. Il rimescolamento forzato SinConvex® convoglia il prodotto verso l'alto nella zona di bordo e verso il basso al centro, guidato dalla gravità. L'azione di miscelazione nasce quindi da un rimescolamento controllato e non da zone marcate di lancio, urto o schiacciamento. Particelle sensibili, coating e agglomerati possono così essere preservati con un apporto termico limitato. Se è necessaria una disagglomerazione mirata, i rotori di taglio possono essere attivati localmente e solo per una fase di processo definita.
Camere di miscelazione saldate senza fughe e levigate, organi miscelanti supportati solo in alto senza passaggio d'albero inferiore nella zona del prodotto, ampi sportelli di ispezione CleverCut® con guarnizioni OmgaSeal®, valvole di scarico a basso spazio morto e lance di lavaggio integrate favoriscono pulizia, accessibilità e cambio di prodotto. La pulizia a secco e a umido può così essere progettata e convalidata in modo specifico per il prodotto. A seconda del progetto è possibile un'esecuzione secondo EHEDG, nonché tenendo conto delle linee guida igieniche FDA e degli 3-A Sanitary Standards.