Welche Prüfmethoden empfehlen sich zur Validierung der Mischgüte in der Qualitätskontrolle?
Eine belastbare Validierung der Mischgüte kombiniert immer drei Elemente: eine repräsentative und dokumentierte Probenahme, eine produktgeeignete quantitative Analytik sowie eine statistische Auswertung. Die zentrale Kennzahl ist meist der Variationskoeffizient, CoV, beziehungsweise die relative Standardabweichung, RSD. Ergänzend sind Methoden wie Traceranalytik, HPLC, GC, ICP-OES, NIR, Raman, Bildanalyse, Partikelgrößenanalyse oder rheologische Messungen sinnvoll – abhängig von Produkt, kritischer Komponente und Prozessart.
Probenahme als Grundlage
Die analytisch beste Methode kann keine verlässliche Aussage liefern, wenn die Probenahme nicht repräsentativ ist. Für Batchmischer sollten Proben daher aus verschiedenen räumlichen Bereichen und zusätzlich über den gesamten Austragsverlauf entnommen werden. Kritische Bereiche sind beispielsweise Wand- und Bodenbereiche, Mischraumzentrum, Auslaufzone sowie bei bestimmten Bauformen mögliche Ecken oder geringe Durchströmungszonen. Bei kontinuierlichen Mischern werden Proben zeitlich gestaffelt über einen ausreichend langen Produktionszeitraum genommen, damit Dosier- und Verweilzeitschwankungen sichtbar werden.
Als praxisnahe Mindestgröße gelten häufig zehn Einzelproben pro Charge oder Messzeitpunkt. In regulierten oder besonders kritischen Anwendungen können deutlich mehr Proben erforderlich sein. Die FDA empfiehlt für Mischungsbewertung eine geschichtete Probenahme aus unterschiedlichen Mischerpositionen und erwartet, dass alle Replikate ausgewertet werden, damit sowohl Unterschiede zwischen Positionen als auch die Streuung innerhalb einer Position statistisch bewertet werden können. Für konvektive Mischer werden in pharmazeutischen Empfehlungen bis zu 20 räumlich verteilte Entnahmestellen diskutiert, weil besonders Ecken und der Austragsbereich berücksichtigt werden müssen.
Probenmenge und Probenahmegerät müssen zur Partikelgröße, Konzentration der kritischen Komponente und späteren Dosier- oder Verpackungseinheit passen. Eine zu kleine Probe kann wegen einer zu geringen Anzahl enthaltener Partikel eine hohe Zufallsstreuung erzeugen. Eine zu große Probe kann lokale Konzentrationsunterschiede dagegen überdecken. Auch die Probenahme selbst kann das Gemisch entmischen; Sonde, Entnahmegeschwindigkeit, Probenbehälter, Transport und Vorbereitung müssen daher qualifiziert werden. Die Methodenvarianz sollte getrennt von der tatsächlichen Prozessvarianz bestimmt werden.
Statistische Bewertung
Die am häufigsten verwendete Kennzahl ist der CoV beziehungsweise RSD:
CoV=RSD=sxˉ×100%
Dabei ist s die Standardabweichung der gemessenen Konzentrationen und xˉ deren Mittelwert. Ein niedriger Wert zeigt eine geringe relative Streuung der untersuchten Zielkomponente an. In vielen technischen Mischanwendungen dienen Werte unter etwa 5 Prozent als Hinweis auf eine sehr gute Homogenität, während Werte bis ungefähr 10 Prozent häufig noch akzeptabel sein können. Für Lebensmittel- und Futtermittelmischungen wird häufig mit zehn Proben und einem CoV unter 10 Prozent für einen geeigneten Marker gearbeitet. Diese Werte sind jedoch keine universelle Vorgabe: Bei Vitaminen, Allergenen, hochkonzentrierten Wirkstoffen, Farbstoffen oder anderen kritischen Kleinkomponenten können strengere, produktspezifische Kriterien erforderlich sein.
Zusätzlich zum CoV sollten Mittelwert gegen Sollwert, Einzelwerte, Minimum und Maximum, Spannweite, Konfidenzintervalle sowie die räumliche und zeitliche Verteilung berücksichtigt werden. Ein niedriger CoV kann beispielsweise trotz systematischer Unterdosierung auftreten, wenn alle Proben zwar gleichmäßig, aber zu niedrig konzentriert sind. Ebenso können einzelne kritische Ausreißer durch einen guten Gesamtwert verdeckt werden. Mischungsindizes wie der Lacey-Index können den Mischzustand theoretisch zwischen entmischtem Ausgangszustand und Zufallsmischung beschreiben, sind in der industriellen Qualitätskontrolle aber meist eine Ergänzung, nicht der Ersatz für produktspezifische Spezifikationen und CoV-Auswertung.
Analytische Verfahren
Tracerverfahren sind für viele Feststoffmischungen ein guter Einstieg. Dabei wird eine analytisch gut erfassbare Markerkomponente eingesetzt, beispielsweise Salz beziehungsweise Chlorid, ein Mineralstoff, ein Farbstoff, magnetische Partikel oder ein anderer rezepturverträglicher Tracer. Die Konzentration wird anschließend in den Einzelproben bestimmt. Der Marker muss das Mischverhalten der kritischsten Komponente möglichst gut repräsentieren. Ein grobkörniger, gut fließender Salzmarker ist beispielsweise nur bedingt geeignet, wenn die kritische reale Komponente ein feines, kohäsives Pulver ist.
Für die direkte Bestimmung von Zielkomponenten eignen sich chemisch-analytische Verfahren. HPLC oder GC werden eingesetzt, wenn organische Wirk-, Aroma- oder Zusatzstoffe selektiv und quantitativ bestimmt werden müssen. ICP-OES, ICP-MS oder AAS sind geeignet für Elemente und mineralische Zuschlagstoffe. Titrationen können bei reaktiven oder ionischen Komponenten verwendet werden. Für Feuchte sind Karl-Fischer-Titration, Halogenfeuchtebestimmung oder gravimetrische Trocknungsverfahren gebräuchlich. Diese Methoden sind meist hochselektiv und präzise, erfolgen jedoch häufig off-line und stellen hohe Anforderungen an Probenahme, Probenaufbereitung und Labororganisation.
NIR-Spektroskopie ist für viele Pulver, Granulate, Feuchtmischungen und Pasten eine geeignete Methode zur schnellen At-line-, Online- oder Inline-Überwachung. Bei einer geeigneten Kalibrierung kann sie Konzentrationen kritischer Komponenten, Feuchte und den zeitlichen Verlauf der Homogenisierung erfassen. NIR gilt als leistungsfähiges Werkzeug zur Echtzeitbewertung der Mischhomogenität und kann auch inhomogene Chargen erkennen. Raman-Spektroskopie ist ebenfalls geeignet, wenn die Komponenten ausreichende Raman-Signaturen besitzen. Beide Verfahren erfordern ein gegen Referenzanalytik validiertes chemometrisches Modell, beispielsweise auf Basis von Partial-Least-Squares-Regression oder Hauptkomponentenanalyse. Sie eignen sich besonders zur Festlegung eines Mischendpunkts und zur Erkennung von Chargenabweichungen, ersetzen aber nicht ohne Weiteres eine qualifizierte Referenzprobenahme.
Bildanalytische Methoden eignen sich für Mischungen mit optisch unterscheidbaren Komponenten. Kamerasysteme können Farbverteilung, sichtbare Agglomerate, Partikelzahl, Oberflächenbedeckung oder Schichtbildung erfassen. Sie sind bei Gewürzmischungen, Cerealien, Granulaten, Pulvern mit Farbstoffen sowie Pasten und Beschichtungen hilfreich. Ihre Aussagekraft ist auf die sichtbare Oberfläche oder eine definierte optische Messzone begrenzt; für eine vollständige Volumenbewertung müssen Probenahme und Bildauswertung entsprechend geplant werden.
Partikelgrößenanalysen mittels Siebung, Laserbeugung oder dynamischer Bildanalyse sind besonders wichtig, wenn eine Entmischung nach Größe, Form oder Bruchanteil vermutet wird. Sie zeigen nicht direkt die chemische Homogenität, können aber belegen, ob sich die Partikelstruktur durch Mischen verändert hat oder ob unterschiedliche Fraktionen im Austrag zeitlich unterschiedlich auftreten. Bei flüssigen, pastösen und mehrphasigen Systemen ergänzen Viskositäts-, Fließgrenzen-, Leitfähigkeits-, Dichte-, Trübungs- oder pH-Messungen die Konzentrationsanalyse. Sie sind als indirekte Homogenitätsindikatoren nützlich, beweisen aber allein nicht unbedingt die Verteilung einer spezifischen kritischen Komponente.
Validierungsstrategie
Eine robuste Validierung beginnt mit einer Mischkinetikstudie. Dabei wird dieselbe Rezeptur bei mehreren Mischzeiten untersucht, beispielsweise nach kurzer, mittlerer und langer Mischzeit. Für jede Zeit werden räumlich und zeitlich verteilte Proben gezogen, analysiert und statistisch ausgewertet. Daraus lässt sich bestimmen, wann die Zielhomogenität erstmals erreicht wird und ob bei längerem Mischen eine Entmischung, Partikelschädigung oder unerwünschte Erwärmung eintritt. Das Ergebnis sollte ein Prozessfenster sein, nicht nur ein einzelner Sollwert für die Mischzeit.
Im nächsten Schritt werden die Robustheit gegenüber realistischen Schwankungen geprüft: Chargengröße, Füllgrad, Rohstoffcharge, Feuchte, Partikelgrößenverteilung, Dosierreihenfolge, Drehzahl, Flüssigkeitszugabe und Austragsbedingungen. Ein Design-of-Experiments-Ansatz kann helfen, die kritischen Prozessparameter und deren Wechselwirkungen zu identifizieren. Besonders wichtig ist die Prüfung des Austrags. Eine Mischung kann im Mischer homogen sein, sich aber beim Entleeren, über Fallstrecken, in Fördersystemen oder in Verpackungen wieder entmischen. Daher sollten mindestens Proben zu Beginn, in der Mitte und am Ende des Austrags untersucht werden.
Mischgüte prüfen, überwachen und dokumentieren
amixon® Mischer gelten aufgrund zahlreicher dokumentierter Mischgütetests mit sehr guten Ergebnissen als grundsätzlich mischleistungsvalidiert. Die bewährten Mischprinzipien, insbesondere die dreidimensionale SinConvex®-Zwangsumschichtung, sind darauf ausgelegt, eine technisch ideale Zufallsmischung zu erzeugen. Für viele Standardaufgaben kann daher auf umfangreiche Vorversuche zur grundsätzlichen Mischbarkeit verzichtet werden. Zusätzliche Mischversuche sind dennoch sinnvoll und in bestimmten Fällen erforderlich: etwa bei neuen oder besonders kritischen Rezepturen, bei sehr niedrigen Dosieranteilen, bei starken Unterschieden in Partikelgröße oder Schüttdichte, bei kohäsiven oder feuchteempfindlichen Pulvern sowie dann, wenn die minimal mögliche Mischzeit mit hoher Sicherheit bestimmt werden soll. Das Ziel ist nicht, die grundsätzliche Mischfähigkeit des Apparats erneut zu beweisen, sondern das kürzeste robuste Prozessfenster für die konkrete Rezeptur festzulegen.
Eine belastbare Mischgütebewertung beginnt mit einer repräsentativen Probenahme. Kennzahlen wie Variationskoeffizient, CoV, und relative Standardabweichung, RSD, sind nur dann aussagekräftig, wenn die Proben die gesamte Charge abbilden. CoV und RSD werden identisch berechnet: CoV=RSD=(s/xˉ)×100%, wobei s die Standardabweichung und xˉ der Mittelwert der gemessenen Zielkomponente ist. Niedrige Werte zeigen eine geringe Streuung und damit eine gleichmäßige Verteilung der untersuchten Komponente an. Die zulässigen Werte werden produktspezifisch definiert. Als technische Orientierung stehen CoV- oder RSD-Werte bis etwa 5 Prozent häufig für eine sehr gute Homogenität; Werte bis ungefähr 10 Prozent können in vielen Anwendungen noch akzeptabel sein. Maßgeblich bleiben jedoch Rezeptur, analytische Methode, Dosieranteil, Partikelzahl pro Probe und die jeweilige Qualitäts- oder Kundenspezifikation.
Im amixon® Technikum wird der Probenahmeplan gemeinsam mit dem Betreiber entwickelt. Die Probenahme erfolgt stratifiziert, also über verschiedene Positionen im Mischraum und über den zeitlichen Verlauf des Austrags. Gerade der Austrag ist entscheidend: Eine Mischung kann im Mischer homogen sein und sich anschließend an Fallstrecken, in Förderleitungen, durch Vibrationen oder beim Abfüllen wieder entmischen. Deshalb sollten Proben nicht nur im Mischer, sondern auch zu Beginn, in der Mitte und am Ende des Austrags untersucht werden. Typischerweise werden mindestens zehn Einzelproben je Charge oder Messzeitpunkt verwendet. Für komplexe oder regulierte Anwendungen kann eine größere Probenanzahl erforderlich sein. Eine geschichtete Probenahme aus mehreren Bereichen und Prozessphasen ist ein etabliertes Prinzip zur Untersuchung der Homogenität.
Bei Chargenmischern unterstützen totraumarme Auslauforgane und die gute Zugänglichkeit über große CleverCut®-Inspektionstüren die Entnahme an festgelegten Orten und Zeitpunkten. Neben der räumlichen Probenverteilung müssen Probenmenge, Probenahmegerät, Partikelgröße, Dosieranteil und Analytik aufeinander abgestimmt werden. Eine zu kleine Probe kann eine hohe zufällige Streuung erzeugen; eine zu große Probe kann lokale Inhomogenitäten überdecken. Auch die Varianz der Probenahme und der Laboranalytik muss getrennt von der tatsächlichen Prozessvarianz bewertet werden, damit eine analytische Unsicherheit nicht fälschlich als Mischfehler interpretiert wird.
Am Beginn langer Prozessrouten kann der amixon® Gyraton®-Silomischer GM besonders hilfreich sein. Große Chargen werden frühzeitig und reproduzierbar homogenisiert, bevor sie weitere Förder-, Lager-, Dosier-, Konditionierungs- oder Abfüllschritte durchlaufen. Das schafft eine definierte, stabile Ausgangsbasis für nachgelagerte Prozesse. In der Folge kann sich der Aufwand für begleitende Einzelanalysen und permanente Feinjustagen in der weiteren Prozesskette deutlich verringern, weil Schwankungen nicht erst in späteren Produktionsstufen erkannt und kompensiert werden müssen. Der Gyraton® GM eignet sich für große Chargen von etwa 10 bis 100 m³ und kann bei niedriger mechanischer Belastung betrieben werden. Die tatsächliche Eignung, Mischzeit und Homogenität werden für Produkt, Chargengröße und nachgelagerte Prozessroute im Versuch festgelegt.
Die Wahl der Analytik richtet sich nach der kritischsten Rezepturkomponente. Tracerverfahren sind für viele Pulvermischungen eine pragmatische Lösung. Als Marker können beispielsweise Salz, ein Mineralstoff, ein Farbstoff oder eine andere selektiv nachweisbare, rezepturverträgliche Komponente dienen. Für organische Wirk-, Aroma- oder Zusatzstoffe können HPLC oder GC verwendet werden. ICP-OES, ICP-MS oder AAS eignen sich für mineralische und metallische Bestandteile. Feuchteverteilungen lassen sich je nach Anwendung mit Karl-Fischer-Titration, Halogenfeuchtebestimmung oder gravimetrischen Trocknungsverfahren bewerten. Bei optisch unterscheidbaren Mischungen kann Bildanalyse zusätzliche Informationen zu Farbbild, Schichtbildung, Partikelverteilung oder Agglomeraten liefern.
Für die direkte Prozessüberwachung können NIR- oder Raman-Spektroskopie eingesetzt werden. NIR ist für viele Pulver, Granulate, Feuchtmischungen und Pasten geeignet, wenn die kritischen Komponenten oder die Feuchte spektral erfassbar sind. Raman kann vorteilhaft sein, wenn einzelne Komponenten charakteristische Raman-Signale besitzen. Beide Verfahren können den Mischfortschritt in Echtzeit verfolgen und helfen, den Mischendpunkt zu erkennen. Voraussetzung ist ein gegen eine repräsentative Referenzanalytik kalibriertes und validiertes chemometrisches Modell. NIR wird als leistungsfähiges Verfahren zur Echtzeitbewertung der Mischhomogenität eingesetzt.
Für die Prozessführung ist die Einhaltung der validierten Parameter besonders wichtig. Mischzeit, Drehzahl beziehungsweise Umfangsgeschwindigkeit, Füllgrad, Rohstoffreihenfolge, Dosiermengen, Dosierzeiten, Flüssigkeitszugabe und gegebenenfalls Temperaturprofile werden in der SPS hinterlegt. Die wirksamste laufende Überwachung einer einmal festgelegten Rezeptur ist die Kontrolle dieser kritischen Prozessparameter. Abweichungen von Sollzeit, Soll-Drehzahl oder weiteren Grenzwerten können unmittelbar erkannt, alarmiert und dokumentiert werden. Die SPS-Überwachung ersetzt jedoch nicht den analytischen Nachweis bei neuen, geänderten oder besonders kritischen Rezepturen.
Mischprogramme können in das ERP- oder Manufacturing-Execution-System des Betreibers eingebunden werden. Mit Barcode- oder RFID-Erfassung lassen sich Rezeptur, Rohstoffcharge, Containeridentität, Mischparameter, Bedienereingriffe, Reinigungsstatus und Chargenfreigabe nachvollziehbar verknüpfen. Dies unterstützt Rückverfolgbarkeit, Abweichungsmanagement und Validierung. In GMP-orientierten Projekten kann amixon® bei DQ, IQ und OQ unterstützen; die Dokumentation und Automatisierung können projektspezifisch an EU-GMP und FDA 21 CFR Part 11 ausgerichtet werden.
Warnsignale müssen immer untersucht werden. Dazu zählen schwankende Analysewerte, auffällige Unterschiede zwischen Austragsproben, sichtbare Entmischung, ungleichmäßige Feuchte, Chargenabweichungen, unerwartete Drehmoment- oder Leistungsaufnahmen, veränderte Schüttdichte oder Instabilitäten in nachgelagerten Dosier- und Abfüllprozessen. Ursachen können eine ungeeignete Mischzeit, schwankende Rohstoffe, ein Dosierfehler, eine Entmischung nach dem Mischer, ein unpassender Füllgrad oder eine nicht repräsentative Probenahme sein. Versuche mit Originalprodukt helfen, diese Ursachen gezielt zu unterscheiden und das Prozessfenster anzupassen.
Die produktschonende Auslegung der amixon® Mischer unterstützt die Reproduzierbarkeit. Die Werkzeugumfangsgeschwindigkeit ist je nach Bauart und Mischaufgabe in einem Bereich von etwa 0,8 bis 3,5 m/s einstellbar. Die SinConvex®-Zwangsumschichtung führt das Produkt im Randbereich aufwärts und im Zentrum schwerkraftgeführt abwärts. Die Mischwirkung wird damit durch kontrollierte Umwälzung und nicht durch ausgeprägte Wurf-, Prall- oder Quetschzonen erzeugt. Empfindliche Partikel, Coatings und Agglomerate können so bei begrenztem Wärmeeintrag erhalten werden. Falls gezielte Desagglomeration erforderlich ist, können Schneidrotoren lokal und nur während einer festgelegten Prozessphase zugeschaltet werden.
Fugenfrei verschweißte und verschliffene Mischräume, nur oben gelagerte Mischwerke ohne untere Wellendurchführung im Produktbereich, große CleverCut®-Inspektionstüren mit OmgaSeal®-Dichtungen, totraumarme Auslaufarmaturen und integrierte Waschlanzen unterstützen Reinigung, Zugänglichkeit und Produktwechsel. Trocken- und Nassreinigung können damit produktspezifisch ausgelegt und validiert werden. Je nach Projekt ist eine Ausführung nach EHEDG sowie unter Berücksichtigung von FDA-Hygienerichtlinien und 3-A Sanitary Standards möglich.