Quali vantaggi offrono le serie di miscelatori modulari per dimensioni di lotto flessibili e lo scale-up dal centro prove alla produzione?
Le serie di miscelatori modulari possono avvicinare, dal punto di vista organizzativo e tecnico, sviluppo, pilotaggio e produzione. Il loro beneficio nasce soprattutto quando le taglie di serie presentano effettivamente principi di miscelazione, utensili, concetti di misura e finestre di processo comparabili. Forme costruttive identiche o geometrie simili facilitano lo scale-up, ma non garantiscono un trasferimento invariato di ricette, tempi di miscelazione o caratteristiche di qualità.
Dimensioni di lotto flessibili
Un miscelatore può lavorare dimensioni di lotto diverse all'interno del proprio intervallo operativo dimostrato. L'intervallo utilizzabile dipende da prodotto, densità apparente, distribuzione granulometrica, umidità, compito di miscelazione, geometria dell'utensile, sequenza di dosaggio e requisiti di qualità. Intervalli di grado di riempimento generici, o l'affermazione secondo cui ogni lotto possa essere miscelato con la stessa qualità sull'intero spettro di volume, non sono quindi solidi.
Utensili, inserti o organi di processo aggiuntivi sostituibili possono adattare l'impianto a compiti specifici, ad esempio per disagglomerazione, aggiunta di liquidi o prodotti sensibili. Modificano tuttavia apporto energetico, sollecitazione di taglio, sviluppo di calore ed eventualmente la struttura delle particelle. Un cambio di utensile non è quindi un semplice adattamento di ricetta, ma deve essere valutato in base al prodotto e alla qualità. Anche le parti a contatto con il prodotto rapidamente sostituibili riducono i tempi di attrezzaggio solo se pulizia, smontaggio, verifica, rimontaggio e rilascio sono organizzati di conseguenza.
Scale-up con limiti
La similitudine geometrica può essere utile nello scale-up. Rapporti comparabili tra contenitore, utensile e grado di riempimento consentono di esaminare in modo più strutturato gli effetti rilevanti. Per i processi di agitazione e liquidi, numeri adimensionali come il numero di Reynolds, il numero di Froude o il numero di Newton possono essere utili nel trasferimento di flusso, apporto di potenza e regime di miscelazione.
Nelle miscele di polveri tali numeri sono tuttavia sufficienti solo in misura limitata. I prodotti sfusi reagiscono a distribuzione granulometrica, differenze di densità, umidità, coesione, elettrostatica, segregazione, adesioni e zone di flusso locali. Proprio con quantità molto piccole, microcomponenti o aggiunte di liquidi, i rapporti tra centro prove e produzione possono cambiare in modo sostanziale. Anche trasferimento di calore, scarico, pulibilità e precisione di dosaggio non scalano automaticamente di pari passo. Uno scale-up solido richiede quindi prove con il prodotto originale, una chiara definizione degli attributi di qualità critici, nonché una verifica della taglia obiettivo.
Nelle applicazioni farmaceutiche, la linea guida ICH Q8(R2) richiede di motivare la trasferibilità di un design space sviluppato in scala di laboratorio o pilota alla scala di produzione. Un design space descrive la combinazione di proprietà dei materiali e parametri di processo che garantisce dimostrabilmente la qualità. Per un'applicazione su più scale devono essere illustrati i parametri rilevanti indipendenti dalla scala e i rischi dello scale-up. I numeri adimensionali o i modelli di scalatura possono far parte della motivazione, ma non sostituiscono una conferma specifica per prodotto alla scala di produzione.
Automazione e documentazione
Un'architettura di controllo unificata può semplificare il trasferimento di ricette, acquisizione dati e concetti operativi tra centro prove e produzione. Ciò nonostante, parametri di ricetta, campi di misura, sensoristica, limiti di allarme, diritti utente e logica di controllo devono essere adattati e testati per il rispettivo impianto. Una ripresa diretta di una ricetta di centro prove nella produzione è sostenibile solo se l'intervallo di parametri e i suoi effetti sulla qualità sono garantiti per l'impianto di destinazione.
La stessa limitazione vale per qualificazione e validazione. I risultati del centro prove possono supportare il design di processo e la scelta dei parametri critici. La qualificazione di processo e la valutazione della prestazione devono tuttavia avvenire presso il sito di produzione previsto. La FDA descrive la validazione di processo come un ciclo di vita: il procedimento commerciale viene definito sulla base delle conoscenze acquisite nella fase di sviluppo e scale-up, quindi qualificato e monitorato continuamente durante la produzione di routine.
Economicità ed esercizio
Componenti comuni all'interno di una serie di miscelatori possono semplificare la gestione dei ricambi, la formazione e la pianificazione della manutenzione. Questi vantaggi dipendono tuttavia da quanti componenti siano effettivamente identici e se possano essere impiegati in modo identico in diverse taglie e ambienti di prodotto. Una manutenzione o una sostituzione di modulo «a impianto in esercizio» è possibile, per gli impianti di miscelazione, solo se processo, sicurezza sul lavoro, contenimento e ridondanza lo consentono. Senza capacità parallela o buffer idonei, anche un impianto modulare porta a interruzioni di produzione.
Periferia aggiuntiva come vuoto, termoregolazione, sensoristica o interfacce digitali può essere retrofittata su impianti predisposti in fase costruttiva. Ciò è particolarmente efficiente quando allacciamenti di riserva, spazio costruttivo, capacità dei fluidi ausiliari e riserve di controllo sono già presenti. In caso contrario, l'ampliamento è spesso fattibile, ma non è un semplice retrofit.
Dimensioni di lotto e scale-up in amixon®
amixon® offre un ampio spettro di miscelatori di precisione verticali per sviluppo, centro prove e produzione. In questo modo i gestori possono scegliere apparecchi adeguati per dimensioni di lotto e compiti di processo diversi e mettere in sicurezza il dimensionamento tramite prove con il prodotto originale. La produzione centralizzata a Paderborn consente in questo caso un adattamento specifico per progetto di vano di miscelazione, utensile, scarico, automazione e documentazione rilevante per la qualificazione.
Per lotti di sviluppo e speciali più piccoli sono disponibili sistemi di miscelazione compatti. I miscelatori di produzione più grandi possono essere realizzati — a seconda del tipo e del requisito — in taglie da 100 litri a 50.000 litri e, su richiesta, a passi di 100 litri. Ciò consente un dimensionamento della capacità strettamente orientato alla dimensione di lotto effettivamente necessaria. Per lotti di grandi dimensioni, amixon® offre con il miscelatore Gyraton® una soluzione per quantità di prodotto sfuso molto elevate; l'azienda mostra ad esempio un'esecuzione con una capacità di circa 70 metri cubi di prodotto da miscelare.
Gli utensili di miscelazione dei miscelatori verticali lavorano secondo il principio SinConvex®. Per determinate serie amixon® indica un intervallo di velocità periferica di circa 0,8-3,5 metri al secondo. Principi di utensile comparabili e una filosofia costruttiva coerente possono supportare il trasferimento delle conoscenze acquisite nelle prove di centro prove al dimensionamento di produzione. Non sostituiscono tuttavia una verifica di scale-up specifica per prodotto: con l'aumentare della taglia possono variare cinetica di miscelazione, grado di riempimento, apporto energetico, trasferimento di calore, comportamento di dosaggio, svuotamento e delicatezza sul prodotto.
amixon® accompagna questa transizione con prove nel centro prove. A Paderborn sono disponibili circa 35 impianti di prova per processi di miscelazione, essiccazione e reazione; centri prove complementari si trovano negli Stati Uniti e in diversi paesi asiatici. Le prove con il prodotto originale consentono di valutare, per il rispettivo compito, qualità di miscelazione, tempo di miscelazione, delicatezza sul prodotto, incorporazione di liquidi, apporto energetico, svuotabilità e pulibilità. I risultati documentati costituiscono una base solida per la scelta dell'apparecchio, i parametri di processo e il dimensionamento della taglia obiettivo. Riducono il rischio di scale-up, ma non sostituiscono la valutazione della prestazione nel reale ambiente di produzione.
L'ampiezza dei sistemi di miscelazione amixon® consente, oltre ai miscelatori a lotti, anche processi di miscelazione continua e speciali. Quale tipo di apparecchio sia idoneo dipende da prodotto, portata, dimensione del lotto, strategia di dosaggio, requisito di pulizia, contenimento e automazione. amixon® può coordinare a tal fine sistema di miscelazione, dosaggio, scarico e periferia con la User Requirement Specification, in breve URS, del gestore.
Per una conduzione di processo riproducibile, i programmi di miscelazione possono essere memorizzati in un controllore logico programmabile, in breve PLC. Tempo di miscelazione, velocità, sequenza di dosaggio, profilo di temperatura e ulteriori parametri di processo possono essere controllati per lotto. Un collegamento specifico per progetto a sistemi sovraordinati, nonché l'identificazione del materiale tramite codice a barre, può collegare ricetta, lotto e dati di processo. Ciò supporta la tracciabilità dei lotti e la valutazione dell'efficacia complessiva dell'impianto, in inglese Overall Equipment Effectiveness e in breve OEE, a condizione che modello dati, timestamp, diritti utente e categorie di fermo siano definiti in modo univoco nel sistema complessivo.
Per le applicazioni regolamentate amixon® può fornire documentazione tecnica per la qualificazione e supportare la Design Qualification, la Installation Qualification e la Operational Qualification, in breve DQ, IQ e OQ. L'esecuzione può essere orientata a requisiti specifici di progetto quali GMP UE, FDA 21 CFR Part 11, EHEDG, 3-A Sanitary Standards, ATEX o ASME. La responsabilità per la validazione di processo, la validazione della pulizia, l'integrità dei dati e la qualificazione del sistema complessivo rimane in capo al gestore.
amixon® sviluppa e produce, secondo quanto indicato dall'azienda, a Paderborn e accompagna gli impianti a lungo termine con messa in servizio, manutenzione, ammodernamento, retrofit e fornitura di ricambi. Questa combinazione di produzione propria, ampia gamma di apparecchi e struttura internazionale di centri prove supporta i gestori nello sviluppare e adattare in modo tracciabile i processi di miscelazione, dalla prova fino all'impianto di produzione.