Quali sistemi di miscelazione ed essiccazione combinano essiccazione sotto vuoto e processi di reazione in un unico impianto per l'industria farmaceutica?
Per la combinazione di essiccazione sottovuoto e processi di reazione nell'industria farmaceutica sono disponibili diversi concetti di apparecchio. Quale sistema sia adatto dipende soprattutto dal fatto che, oltre alla reazione, sia necessaria una separazione solido-liquido, un lavaggio del panello, una cristallizzazione, un'evaporazione o una pura essiccazione a contatto. Non ogni essiccatore-miscelatore sottovuoto può riprodurre tutte le fasi di processo in un unico apparecchio.
Reattori di miscelazione verticali ed essiccatori-miscelatori sottovuoto
I reattori di miscelazione verticali a fondo conico o piano, con doppio mantello riscaldato e utensile di miscelazione verticale, sono adatti a reazioni, evaporazione, essiccazione sottovuoto e alla lavorazione di consistenze variabili. Possono trattare soluzioni, sospensioni, polveri umide, paste e solidi secchi in un recipiente chiuso.
L'utensile di miscelazione muove il prodotto in continuo lungo la parete riscaldata del recipiente. Ciò favorisce la trasmissione del calore, il rimescolamento del prodotto e l'evaporazione. Con un'esecuzione a tenuta di pressione e di vuoto, le fasi di reazione possono svolgersi in sovrapressione; successivamente l'apparecchio può essere utilizzato per un'essiccazione sottovuoto delicata. Sistemi di questo tipo sono particolarmente adatti quando non è richiesta alcuna filtrazione oppure quando la separazione solido-liquido avviene al di fuori dell'apparecchio.
Essiccatori a filtro nutsche agitato
Gli essiccatori a filtro nutsche agitato, in breve ANFD, sono la scelta adatta quando reazione o cristallizzazione, filtrazione, lavaggio del panello e successiva essiccazione sottovuoto devono avvenire senza trasferimento del prodotto. L'apparecchio dispone di un fondo filtrante e di un agitatore regolabile in altezza.
Dopo la reazione o la cristallizzazione, la sospensione viene filtrata nello stesso recipiente. Il panello filtrante può essere lavato, risospeso, spianato e successivamente essiccato sotto vuoto. Durante l'essiccazione l'agitatore favorisce la trasmissione di calore e materia e impedisce una compattazione eccessiva del panello. I sistemi ANFD vengono impiegati frequentemente nella produzione farmaceutica per intermedi cristallini e API.
Essiccatori sottovuoto orizzontali
Gli essiccatori sottovuoto orizzontali a pale sono particolarmente adatti a prodotti pastosi, appiccicosi o ad alta viscosità. Gli utensili di miscelazione mantengono il prodotto in movimento e rinnovano il contatto con la parete riscaldata del recipiente. Ciò consente di ottenere un'elevata trasmissione del calore.
Sistemi di questo tipo sono adatti a evaporazione, miscelazione ed essiccazione. Se possano essere impiegati anche come reattore dipende dal livello di pressione, dalla scelta dei materiali, dal concetto di tenuta e di sicurezza nonché dalla concreta conduzione della reazione. In questi apparecchi la filtrazione di norma non è integrata.
Criteri di scelta
Decisiva è innanzitutto la domanda se sia necessaria una filtrazione integrata. Se è così, un essiccatore a filtro nutsche agitato è spesso la soluzione adatta. Se invece sono in primo piano reazione, evaporazione, omogeneizzazione ed essiccazione sottovuoto, i reattori di miscelazione verticali o gli essiccatori-miscelatori sottovuoto possono essere vantaggiosi.
Ulteriori criteri importanti sono:
Dimensione del lotto e strategia di scale-up
Andamento della consistenza dalla soluzione o sospensione fino al solido secco
Solvente, umidità residua iniziale e obiettivo
Sensibilità del principio attivo a temperatura, ossigeno e sollecitazione di taglio
Requisiti relativi a morfologia cristallina, granulometria e delicatezza sul prodotto
Intervallo di pressione e temperatura e resistenza alla corrosione
Containment, protezione dalle esplosioni e recupero del solvente
Design conforme alle GMP, pulibilità, qualifica e validazione
Gli apparecchi multifunzione farmaceutici vengono realizzati per lo più in acciai inossidabili idonei o materiali speciali. Richiedono un concetto di tenuta, sicurezza e automazione coordinato. Con i solventi organici, tecnica del vuoto, condensazione, inertizzazione e protezione dalle esplosioni sono elementi essenziali della progettazione.
Vantaggi di processo
L'integrazione di processo riduce i trasferimenti di prodotto, la movimentazione a impianto aperto e la potenziale esposizione. Ciò è particolarmente rilevante per principi attivi tossici, altamente potenti o di alto valore. Allo stesso tempo possono diminuire le perdite di prodotto, l'onere di pulizia e i tempi di ciclo.
Il vantaggio decisivo si realizza tuttavia solo se l'apparecchio può effettivamente riprodurre tutte le fasi di processo necessarie. Un «processo one-pot» con reazione, cristallizzazione, filtrazione, lavaggio ed essiccazione è possibile soprattutto con un essiccatore a filtro nutsche opportunamente progettato. Un essiccatore-miscelatore sottovuoto o un reattore di miscelazione copre invece tipicamente reazione, miscelazione, evaporazione ed essiccazione, ma non automaticamente la separazione solido-liquido.
Essiccatori-miscelatori sottovuoto e reattori di sintesi amixon®
Gli essiccatori-miscelatori sottovuoto e i reattori di sintesi amixon® uniscono miscelazione, reazione, sospensione, cristallizzazione, disagglomerazione ed essiccazione a contatto sottovuoto in un unico apparecchio chiuso. Le esecuzioni verticali VMT e AMT sono realizzate a tenuta di pressione e di vuoto. Sono adatte a polveri, sospensioni, paste e impasti e possono essere impiegate, a seconda della progettazione, per processi riscaldati, raffreddati, in pressione e sottovuoto.
Il vantaggio decisivo è l'ampia superficie di scambio termico attivamente utilizzata. Non solo la camera di miscelazione è termoregolabile: anche l'albero di miscelazione, i bracci e l'utensile di miscelazione elicoidale possono essere completamente riscaldati o raffreddati. Ciò rende disponibile una superficie particolarmente ampia per la trasmissione del calore indiretta.
Queste superfici vengono lambite in continuo dal prodotto per l'intera durata del processo. L'utensile di miscelazione elicoidale verticale trasporta il prodotto verso l'alto nella zona esterna; al centro esso rifluisce verso il basso. Il movimento tridimensionale del prodotto rinnova costantemente il contatto tra il prodotto miscelato e le superfici termoregolate. Ciò limita le adesioni e migliora la trasmissione di calore e di materia. Così anche prodotti umidi, pastosi o con tendenza a formare croste possono essere riscaldati, raffreddati o essiccati in modo uniforme.
Sotto vuoto l'evaporazione può essere condotta a temperature di prodotto più basse. Ciò è particolarmente vantaggioso per principi attivi farmaceutici, intermedi e prodotti chimici fini ad alta purezza sensibili alla temperatura. Allo stesso tempo il movimento di miscelazione favorisce l'evacuazione dei vapori che si formano e impedisce un surriscaldamento locale o un'essiccazione non uniforme.
Se necessario è possibile attivare rotori di taglio. Favoriscono la disagglomerazione e migliorano il movimento del prodotto nelle fasi di processo tenaci e plastiche o soggette ad adesione. L'intensità è adattabile alla ricetta e allo stato del processo, da un'omogeneizzazione delicata fino a una disagglomerazione mirata.
VMT e AMT possono essere dotati di sensoristica per temperatura del prodotto, pressione di sistema, vuoto, andamento del vapore e potenza dell'organo miscelante. Questi valori di misura supportano il monitoraggio di reazione, evaporazione ed essiccazione. Per una determinazione affidabile del punto finale vengono combinati con i valori di umidità ed eventualmente con campioni di riferimento del prodotto originale.
Gli apparecchi vengono progettati in base ai requisiti della rispettiva applicazione. Tra questi rientrano la scelta dei materiali, l'intervallo di pressione e temperatura, la qualità delle superfici, i sistemi di tenuta, l'inertizzazione, la protezione dalle esplosioni, la condensazione del solvente e la pulibilità. Per le applicazioni farmaceutiche sono possibili esecuzioni secondo i requisiti FDA, EHEDG o 3-A; possono essere considerati anche concetti igienici, sterilizzabili e orientati alle GMP.
Nel centro prove amixon® vengono condotte prove di essiccazione e di reazione con prodotti originali. Vengono esaminati la trasmissione del calore, il movimento del prodotto, il tempo di essiccazione, l'umidità residua, l'andamento della temperatura e la qualità del prodotto. Questi dati costituiscono la base per la progettazione e il dimensionamento del successivo essiccatore-miscelatore sottovuoto o reattore di sintesi.