Quels documents de validation et évaluations des risques sont nécessaires pour les inspections BPF ?
Pour les inspections BPF, aucun « dossier de documents » forfaitaire n'est prescrit. Ce qui est attendu, c'est bien plutôt un système de preuves cohérent, fondé sur les risques et orienté cycle de vie, qui montre que les installations, les procédés, les procédures de nettoyage, les systèmes informatisés et les méthodes d'analyse sont adaptés à leur usage prévu et restent durablement maîtrisés. Sont déterminants – selon le produit, le marché et l'autorité – en particulier le guide des BPF de l'UE avec ses annexes 15 et 11, les lignes directrices ICH Q8, Q9 et Q10 ainsi que, pour le marché américain, entre autres le 21 CFR Part 211 et le Part 11.
Le document cadre central est habituellement le plan directeur de validation. Il décrit le domaine d'application du système de qualification et de validation, les responsabilités, les modes opératoires, les priorités et le lien avec les SOP, la maîtrise des changements, la gestion des déviations, les CAPA ainsi que les évaluations périodiques. Ce qui est déterminant, c'est que les activités individuelles – de l'exigence jusqu'à la libération – puissent être rattachées de façon traçable à ce système.
Pour les installations pertinentes du point de vue des BPF, les fluides d'alimentation et, le cas échéant, les systèmes automatisés, des documents de qualification sont nécessaires. Les phases typiques sont la Design Qualification, l'Installation Qualification, l'Operational Qualification et la Performance Qualification. Les documents doivent contenir les exigences, les critères d'acceptation, les résultats des tests, les déviations, les évaluations et les libérations formelles. Ce n'est pas le nombre de documents qui est décisif, mais la preuve traçable que l'installation fonctionne de façon reproductible dans la plage de fonctionnement prévue.
La validation du procédé doit démontrer qu'un procédé de fabrication livre durablement des produits conformes aux exigences de qualité prescrites. Cela comprend la définition des attributs qualité critiques et des paramètres de procédé critiques, un plan de validation fondé sur les risques, des essais de validation documentés ainsi que l'évaluation statistique des résultats. Une prescription rigide de trois charges de validation ne passe plus aujourd'hui pour universellement valable ; l'étendue et le nombre d'échantillons doivent être justifiés scientifiquement et sur la base des risques. Le statut de validation est surveillé par une vérification continue du procédé, avec des analyses de tendance et une évaluation de l'« état de maîtrise ».
Pour les procédés de nettoyage, un plan de validation du nettoyage, des considérations de cas le plus défavorable, des limites d'acceptation justifiées ainsi que des protocoles et des rapports de validation sont nécessaires. Les limites d'acceptation pour les résidus de principes actifs sont aujourd'hui fréquemment déduites sur une base toxicologique, par exemple à partir des concepts de PDE ou de HBEL. Les études de récupération, l'aptitude de la méthode d'analyse et, le cas échéant, les aspects microbiologiques doivent être pris en compte. Les exigences applicables au cas d'espèce dépendent entre autres du type de produit, de l'environnement de fabrication et du risque de contamination croisée.
Les systèmes informatisés pertinents du point de vue des BPF doivent être qualifiés ou validés sur l'ensemble de leur cycle de vie. Sont typiquement nécessaires une spécification des exigences, une analyse de risque documentée, des plans et des protocoles de test, une traçabilité entre les exigences et les tests ainsi qu'un rapport de validation. Sont particulièrement critiques l'intégrité des données, les concepts d'utilisateurs et de droits, les pistes d'audit, les signatures électroniques, la sauvegarde des données, la gestion des changements et les évaluations périodiques. L'annexe 11 exige expressément que la documentation de validation et les rapports couvrent les phases pertinentes du cycle de vie et que l'étendue soit justifiée à l'aide d'une évaluation des risques.
Les méthodes analytiques doivent elles aussi être adaptées à leur usage prévu. Selon la méthode et l'application, il convient d'examiner par exemple la spécificité, la précision, la justesse, la linéarité, le domaine de travail, la robustesse ainsi que les limites de détection et de quantification. S'y ajoutent les tests d'aptitude du système et, en cas de changement de laboratoire ou de site, le cas échéant des transferts de méthode documentés.
Les évaluations des risques relient tous ces éléments. Elles servent à évaluer systématiquement les attributs qualité critiques, les paramètres de procédé, les fonctions des installations, les risques d'intégrité des données, les risques de contamination croisée et les mesures de maîtrise. Des méthodes telles que l'AMDEC, l'HACCP ou des analyses de risque à fondement toxicologique peuvent s'y prêter. Ce qui est pertinent pour une inspection, c'est en particulier la chaîne visible constituée de l'évaluation des risques, de l'étendue de validation qui en est déduite, de la stratégie de maîtrise, de la gestion des déviations, des CAPA et de la maîtrise des changements.
Tous les documents doivent satisfaire aux principes des bonnes pratiques documentaires : ils doivent être attribuables, lisibles, contemporains, originaux et exacts, et rester complets, cohérents, durablement disponibles et accessibles en cas de besoin. Outre les dossiers de validation, les inspecteurs examinent fréquemment aussi le Site Master File, les SOP, les justificatifs de formation, les documents de maintenance et d'étalonnage, les opérations de maîtrise des changements, les déviations, les tendances des CAPA et la gestion documentaire.
Ce qui est décisif pour une inspection BPF n'est donc pas la présence isolée de documents DQ, IQ, OQ ou PQ. Ce qui est exigé, c'est une chaîne de preuves cohérente et justifiée sur la base des risques – des exigences et des risques, en passant par la qualification et la validation, jusqu'à la surveillance continue de l'état maîtrisé.
Ainsi amixon® soutient les FAT/SAT et la qualification (DQ/IQ/OQ/PQ) d'installations de mélange pharmaceutiques
De l'URS à l'installation qualifiable
Les installations de production de principes actifs pulvérulents tiennent ou tombent avec les appareils qui mélangent, sèchent, agglomèrent ces substances ou les font réagir. Les erreurs commises à cet endroit ne peuvent guère être compensées dans le procédé. C'est pourquoi amixon® conçoit chaque appareil en pièce unique sur la base de la User Requirement Specification (URS) de l'exploitant et fabrique dans sa propre usine de Paderborn. Le contrôle qualité reste sans lacune en interne, et les spécifications sont traçables et démontrables jusqu'au niveau du composant – certificats de matière, qualités de surface et documentation de soudage.
DQ, IQ, OQ – avec le soutien d'amixon®
amixon® soutient l'exploitant lors de la Design Qualification (DQ), de l'Installation Qualification (IQ) et de l'Operational Qualification (OQ). Les documents et l'exécution technique suivent, sur demande, les exigences pertinentes des BPF européennes et des guides de la FDA. L'intégration de l'installation s'effectue conformément au concept de validation de l'exploitant – de l'URS aux spécifications et aux tests jusqu'à la mise en service. Les exigences relatives aux enregistrements et aux évaluations électroniques (par exemple piste d'audit, gestion des utilisateurs, sécurité des données) sont mises en œuvre spécifiquement pour chaque projet dans l'automatisation, y compris les programmes de l'automate, une liaison ERP optionnelle et une documentation des charges sans lacune.
FAT et SAT
Le Factory Acceptance Test (FAT) a lieu à l'usine de Paderborn sur l'appareil réel – sur la base des points de contrôle convenus dans l'URS et la spécification. Le montage, la mise en service et le Site Acceptance Test (SAT) sont pris en charge par une équipe amixon® expérimentée, en étroite concertation avec les services spécialisés de l'exploitant. Les protocoles et les résultats de mesure établis à cette occasion alimentent la documentation IQ/OQ de l'exploitant. La Performance Qualification (PQ) avec le produit relève de la responsabilité de l'exploitant. Sur demande, amixon® met à disposition pour cela les paramètres de procédé déterminés en halle d'essais avec le produit d'origine, comme base de départ sécurisée.
La base constructive : la conception hygiénique
Une conception hygiénique conforme aux BPF est la condition d'une qualification réussie. amixon® mise sur des chambres de mélange sans espace mort, soudées sans joint apparent, des outils de mélange montés uniquement en partie haute sans passage d'arbre inférieur, de grandes portes d'inspection Clever-Cut® et une accessibilité ergonomique de toutes les surfaces en contact avec le produit. Un nettoyage à sec, CIP et WIP validable ainsi que des exécutions stériles conformes aux standards d'hygiène pertinents (par exemple EHEDG, 3-A) sont dimensionnés et documentés spécifiquement pour chaque projet.
Validation en halle d'essais amixon®
Avant l'investissement se place la démonstration dans des conditions réalistes. En halle d'essais amixon®, au siège de Paderborn, 35 installations d'essai de tailles diverses sont disponibles. D'autres centres techniques se trouvent au Japon, en Inde, en Thaïlande, en Chine, en Corée du Sud et aux États-Unis. Les essais se déroulent avec les produits d'origine, des taux de remplissage et des tailles de charge réels ainsi que dans la plage de température et de pression prévue. Sont évalués la qualité de mélange, le ménagement du produit, le besoin en énergie, la nettoyabilité et la reproductibilité. Les résultats sont analysés et documentés en commun avec les experts amixon® – comme base de décision solide, qui réduit nettement les risques techniques et économiques avant l'investissement.