Какие системы смешивания подходят для фармацевтических вспомогательных веществ (эксципиентов), если в одной установке требуются как сухое смешивание, так и сушка?
Когда фармацевтические вспомогательные вещества должны в одной установке как смешиваться, так и сушиться, рассматриваются прежде всего обогреваемые вакуумные смесители-сушилки, установки с псевдоожиженным слоем, а также — при процессах грануляции — системы грануляции и сушки «в одном реакторе» (one-pot). Подходящая конструкция зависит от того, требуется ли чистое снижение остаточной влажности, сушка влажного порошка или осадка на фильтре, грануляция или особо щадящее финальное смешивание. Однако аппарат, эффективно сушащий влажный продукт, не обязательно является лучшим решением для высокоточного финального смешивания сухих компонентов. Поэтому при особо требовательных рецептурах может быть целесообразным отдельное финальное смешивание после сушки.
Вертикальные вакуумные смесители-сушилки и конусные смесители-сушилки объединяют сухое смешивание, гомогенизацию и вакуумную сушку в одной закрытой ёмкости. Обогреваемая рубашка и медленно вращающийся смесительный инструмент непрерывно перемещают продукт по поверхностям теплопередачи. При работе под вакуумом вода или растворитель могут испаряться при более низких температурах. Такие системы подходят для порошков, гранулятов, кристаллических эксципиентов, влажных порошков, суспензий и паст. Они особенно целесообразны, когда продукт во время сушки нужно щадяще и надёжно перемещать и одновременно требуется равномерная гомогенизация.
Горизонтальные вакуумные лопастные сушилки особенно подходят для влажных осадков на фильтре, паст, высоковязких масс и когезионных порошков. Лопасти перемещают продукт в обогреваемой ёмкости и тем самым улучшают контакт между продуктом и поверхностями теплопередачи. Такие системы могут разрушать агломераты и перерабатывать также сложные продукты, проходящие во время сушки через липкую или вязкопластичную фазу. Однако для хрупких гранулятов, частиц с покрытием или особо чувствительных к сдвигу эксципиентов геометрию инструмента, частоту вращения и время пребывания нужно тщательно согласовывать.
Обогреваемые плужные и интенсивные смесители с вакуумом сочетают интенсивное сухое смешивание с одновременной или последующей контактной сушкой. Они подходят, когда нужно диспергировать агломераты, надёжно вмешать малые добавляемые количества или разрушить когезионные продукты. Однако более высокая интенсивность смешивания может создавать недостатки для чувствительных к сдвигу продуктов. Поэтому влияние на размер частиц, истирание и текучесть следует проверять на испытаниях.
Вращающиеся вакуумные сушилки, такие как двухконусные или V-образные смесители, обрабатывают продукт особенно щадяще. Смешиваемый материал перераспределяется за счёт вращения ёмкости и силы тяжести. Они подходят для сыпучих порошков и гранулятов с низким или средним содержанием влаги, когда щажение продукта важнее максимальной производительности сушки. У липких продуктов, влажных осадков на фильтре или сильно агломерирующих веществ их пределы достигаются быстрее. Также при заметных различиях размера зерна, насыпной плотности или текучести следует проверять качество смешивания.
Установки с псевдоожиженным слоем сушат сыпучие порошки и грануляты кондиционированным потоком воздуха или инертного газа. Они обеспечивают быструю и равномерную сушку и могут дополнительно применяться для грануляции, агломерации или нанесения покрытий. Однако в качестве универсальных сухих смесителей они подходят лишь ограниченно. При сильно различающихся размерах частиц, плотностях или формах может возникать расслоение. Очень тонкие, липкие или плохо флюидизируемые вспомогательные вещества требуют тщательной технологической оценки.
Системы грануляции и сушки «в одном реакторе» подходят, когда сухое смешивание, подачу жидкости, влажную грануляцию и сушку нужно объединить в одной закрытой установке. Сушка в зависимости от системы может проводиться вакуумом, микроволнами или встроенным псевдоожиженным слоем. Такие установки особенно целесообразны при производстве гранулятов для твёрдых лекарственных форм. Для чистого, особо щадящего финального смешивания уже сухих эксципиентов они часто не являются первым выбором.
Решающими для выбора являются состояние продукта, желаемая целевая остаточная влажность, допустимая температура продукта, чувствительность к сдвигу, поведение текучести, распределение частиц по размерам и склонность к агломерации или расслоению. Не менее важны требования к герметизации (containment), инертизации, взрывозащите, рекуперации растворителя, очищаемости и соответствующему GMP дизайну. Окончательный выбор должен основываться на испытаниях с оригинальным продуктом. При этом наряду со временем сушки и остаточной влажностью нужно оценивать также однородность смешивания, изменение частиц, поведение текучести, склонность к расслоению и очищаемость системы.
Так amixon® решает эту задачу
Для фармацевтических эксципиентов, которые в одной установке должны как сухо смешиваться, так и сушиться, особенно подходят вакуумные смесители-сушилки amixon® серий VMT и AMT. Они объединяют щадящую гомогенизацию сухих порошков и гранулятов с вакуумной контактной сушкой влажных продуктов в одном закрытом аппарате. В зависимости от рецептуры можно также интегрировать суспендирование, кондиционирование, дезагломерацию, нанесение покрытий или кристаллизацию.
VMT — вертикальный вакуумный смеситель-сушилка и реактор для порошков, суспензий, паст и тестообразных масс. AMT — конусный вакуумный смеситель-сушилка и смесительный реактор. Оба аппарата герметичны по давлению и вакууму и могут термостатироваться водой, паром или термомаслом. Под вакуумом воду или растворитель можно испарять при низких температурах продукта. Это выгодно для термочувствительных, чувствительных к окислению или высокоценных фармацевтических вспомогательных веществ.
Существенное преимущество вакуумных смесителей-сушилок amixon® — большая, активно используемая поверхность теплопередачи. Помимо двустенного смесительного пространства термостатироваться могут также вал, смесительные рычаги и спиральный смесительный инструмент. Тепло тем самым подводится к продукту или отводится от него не только через стенку ёмкости, но и дополнительно через контактирующие с продуктом поверхности мешалки.
Решающее значение для эффективной сушки имеет то, что эти термостатируемые поверхности непрерывно обтекаются смешиваемым материалом. Вертикальный спиральный смесительный инструмент создаёт трёхмерное движение продукта. В наружной зоне смешиваемый материал подаётся вверх, тогда как в центре он снова стекает вниз. Благодаря этому контакт продукта с термостатируемыми поверхностями постоянно обновляется. Тепло- и массообмен остаются эффективными на протяжении всего процесса сушки, даже когда меняются текучесть и консистенция продукта.
Для высокого качества смешивания и очень хорошего опорожнения доступны спиральные смесительные инструменты SinConvex® и SinConcave®. Обе геометрии инструмента разработаны для требовательных применений в фармацевтической промышленности. Они сочетают эффективное трёхмерное течение продукта с особенно высоким качеством смешивания и почти полным опорожнением. Специальный наклон спирали поддерживает полную выгрузку продукта и снижает остатки продукта в смесительном пространстве. Для SinConcave® указывается степень остаточного опорожнения до 99,997 процента.
SinConvex® поддерживает равномерное движение продукта вдоль стенки смесительного пространства и особенно подходит, когда наряду с очень хорошим качеством смешивания требуется надёжная, технологически безопасная выгрузка. SinConcave®, напротив, способствует сдвигово-доминированному, щадящему перемешиванию. Свободно текучие порошки и чувствительные грануляты могут скользить вниз вдоль сильно наклонённых поверхностей, не подвергаясь излишнему измельчению или расслоению.
Для особо щадящих задач смешивания доступны смесительные инструменты amixon® MultiPlane®. Они подходят для переработки чувствительных, чувствительных к разрушению или критичных к истиранию эксципиентов. Они создают равномерное трёхмерное движение продукта при низкой частоте вращения инструмента и ограничивают механическую нагрузку. Благодаря этому можно гомогенизировать также чувствительные частицы, не допуская, чтобы разрушение частиц, истирание или нежелательное расслоение нарушали процесс.
При влажных, липких или агломерированных продуктах дополнительно можно применять режущие роторы. Они поддерживают дезагломерацию и улучшают движение продукта на вязкопластичных этапах процесса. Интенсивность можно согласовать с рецептурой, что позволяет проводить как щадящую гомогенизацию, так и целенаправленное разрушение агломератов.
Для фармацевтических применений VMT и AMT могут выполняться гигиенично и в соответствии с требованиями GMP. К этому относятся подходящие материалы, определённое качество поверхности, конструкции с малым количеством застойных зон, пригодные для очистки подключения, герметичные уплотнения вала, инертизация, а также по желанию стерильные исполнения по требованиям FDA, EHEDG или 3-A. Системы VMT можно рассчитывать как стерильные смесители и реакторы.
Пригодность вакуумного смесителя-сушилки проверяется в испытательном центре amixon® на оригинальном продукте. При этом исследуются качество смешивания, время сушки, целевая остаточная влажность, температура продукта, поведение текучести, изменение частиц и остаточное опорожнение. Результаты испытаний образуют основу для выбора размера аппарата, геометрии инструмента, диапазона температур, уровня вакуума и автоматизации.